Nell’Introduzione al romanzo, l’autore finge di aver trovato il manoscritto di un anonimo del Seicento in cui sono narrate vicende interessanti, degne di essere rese note. Poiché, dice Manzoni, lo scartafaccio ritrovato ha lo stile antiquato e altisonante dell’epoca in cui venne steso, è stata sua cura riscriverlo in un linguaggio comprensibile al lettore moderno.
Con questo patto narrativo ha inizio il lungo racconto, suddiviso in trentotto capitoli, incentrato sulle peripezie di Renzo Tramaglino e Lucia Mondella, due giovani popolani di un paesino vicino Lecco, sul lago di Como, che stanno per sposarsi. È la sera del 7 novembre 1628 quando don Abbondio, il pavido parroco del paese, incontra lungo il sentiero che sta percorrendo due sgherri di don Rodrigo, prepotente signorotto locale, che si è invaghito di Lucia e la vuole per sé. Minacciando di morte il sacerdote, i due gli intimano di non celebrare il matrimonio. Don Abbondio non osa disubbidire e i due giovani chiedono aiuto al confessore di Lucia, frate Cristoforo, che dopo aver cercato di dissuadere don Rodrigo dal suo piano, consiglia ai due fidanzati di lasciare furtivamente il paese accompagnati da Agnese, la madre della ragazza.
Giungono a Monza, dove le donne sono accolte in un monastero retto da suor Gertrude, monaca di nobili origini, che ha preso i voti contro la propria volontà; Renzo prosegue invece per Milano e vi giunge la mattina dell’11 novembre, mentre è in atto un tumulto popolare per protestare contro il rincaro del pane. Inizia qui a delinearsi lo sfondo storico, con il richiamo alle guerre del Ducato di Milano e alla carestia di quegli anni; vengono coinvolti nelle vicende anche alcuni personaggi storici.
Renzo, scambiato per uno dei capi della rivolta,viene arrestato, ma riesce a fuggire grazie all’intervento della folla; si dirige verso Bergamo, che allora apparteneva alla Repubblica di Venezia, dove vive il cugino Bortolo.
Nel frattempo don Rodrigo, con l’aiuto di uno spietato signorotto locale, l’Innominato, fa rapire Lucia dal convento. La giovane viene rinchiusa nel castello dell’Innominato, ma l’incontro con la giovane provoca in lui una crisi spirituale, che l’uomo affronta rivolgendosi al cardinal Federigo Borromeo: Lucia viene liberata e condotta a Milano, nella casa di due aristocratici, don Ferrante e donna Prassede.
La situazione economica e politica del Ducato di Milano si fa sempre più critica: nell’autunno del 1629, la guerra tra Francia e Spagna porta nel Ducato i lanzichenecchi, mercenari che terrorizzano la popolazione depredandola e che diffondono il morbo della peste.
Don Rodrigo viene colpito dalla malattia, così come Renzo, che però guarisce e torna a Milano, devastata dall’epidemia, alla ricerca della sua fidanzata. Al lazzaretto, luogo in cui vengono ricoverati gli appestati, Renzo ritrova frate Cristoforo che gli mostra don Rodrigo morente, e Lucia, anch’essa ammalatasi, ma ora guarita.
La gioia dell’incontro è però di breve durata, perché Lucia lo informa di aver fatto voto di castità quando era stata rapita dall’Innominato. Fra Cristoforo scioglie il voto e, finita la peste, i due fidanzati ritornano al paese, dove finalmente si sposano. I due sposi vanno a vivere nella bergamasca, dove Renzo acquista un filatoio e Lucia, prima che finisca l’anno di matrimonio, partorisce la prima figlia, Maria, a cui seguiranno altri bambini, accuditi amorevolmente da Agnese.